昨日，美国FDA宣布加速批准渤健公司阿尔茨海默病（AD）在研药物Aβ（β淀粉样蛋白）抗体Aducanumab的上市许可。这是自年以来，FDA首次批准上市的首个AD疗法，是近二十年以来的重大里程碑。
aducanumab是一种能够特异性靶向β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的单克隆抗体，可以激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。而β淀粉样蛋白在细胞间沉聚成斑块，被视为阿尔茨海默病标志性病理之一。此次FDA的上市审批主要依据其后期开发的两项III期临床研究ENGAGE和EMERGE之后的进一步临床数据分析和验证。
年，渤健从Neurimmune公司获得了aducanumab的研发和全球营销授权。
年8月和9月，渤健启动了两项分别名为ENGAGE和EMERGE的III期临床试验。
年，渤健与日本卫材药业就开发aducanumab达成合作，卫材加入到该药物的后期研发中。
年3月，渤健和卫材宣布终止aducanumab代号为ENGAGE和EMERGE的两项全球III期临床试验（均分别给予3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg三种不同剂量的治疗）。美国独立数据监督委员对aducanumab试验中期数据进行了无效性分析（futilityanalysis）。根据这一次的结果，评估aducanumab达到预期效果的可能性很小，不太可能改善AD患者认知功能。
之后，渤健并没有放弃，而是对更大规模的患者数据进行了分析，并发现试验中最高剂量（10mg/kg）的aducanumab达到了主要疗效终点：EMERGE试验中可显著改善阿尔茨海默病患者的认知能力，ENGAGE试验中部分患者的认知能力也有所提高。
年7月，基于进一步的数据分析，渤健和卫材向FDA提交了aducanumab的上市许可申请（BLA）；随后在今日，获得上市许可审批。
但值得一提的是，在加速审批条款下，FDA要求渤健进行一项新的随机对照试验，以验证该药物的临床效益。如果试验未能证实药物的临床益处，FDA可能会启动程序撤销对该药物的批准。
在研药物
阿尔兹海默病，俗称老年痴呆，其特征性病理变化包括：大脑皮层及海马区的β淀粉样蛋白（Aβ）在胞外积累形成老年斑（senileplaques，SP）、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结（NFT）、神经元突触功能异常及椎体神经细胞丢失。虽然该病的病理生理机制尚未充分阐明，但是这些病理蛋白在神经功能障碍中发挥重要作用。随着生物药用于相关疾病的研究深入，这些病理蛋白逐渐成为了阿尔兹海默病免疫治疗的重要靶点。
绿谷制药：GV-
年11月，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特纳胶囊（商品名“九期一”，代号GV-）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病（以下简称“AD”），改善患者认知功能。该药由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司联合研发，是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药。年4月，该药获批在美国进行临床试验。
关于GV-的作用机制：年9月，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等研究团队在CellResearch杂志上发表了题为“Sodiumoligomannatetherapeuticallyremodelsgutmicrobiotaandsuppressesgutbacterialaminoacids-shapedneuroinflammationtoinhibitAlzheimer’sdiseaseprogression”的研究论文，研究发现在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关神经炎症的发生。同步，该团队发现新型AD治疗药物GV-通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果。
对于其特殊的治病机理，GV-被认为是我国原创、国际首个靶向脑-肠轴（通过作用于人体肠胃的肠道菌群，减少神经炎症、降低β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能）的阿尔茨海默症治疗新药，其研发逻辑背后，是对阿尔茨海默症发病机理的一种全新认识。
礼来：Donanemab
年5月，礼来研发的抗Aβ抗体Donanemab治疗阿尔茨海默症II期临床（NCT）的数据在新英格兰医学（NEJM）期刊上发布。临床试验的结果显示虽然Donanemab达到了主要临床终点，但是四项次要终点均未达到统计学意义。
这项名为TRAILBLAZER-ALZ的II期临床试验共招募例阿尔兹海默症患者，其中例接受礼来公司开发的Donanemab单抗治疗，剩余例接受安慰剂对照。给药方式为每4周给药一次，前三次给药mg，之后剂量均为mg，治疗72周。试验结果显示使用Donanemab的患者在综合性阿尔茨海默病评估量表(iADRS)的得分下降了6.86分，安慰剂组的得分下降了10.06分。治疗组与对照组相比iADRS在76周下降幅度减小3.20，达到统计学显著差异。虽然Donanemab治疗在针对四项次要终点CDR-SB、ADAS0Cog13、ADCS-iADL和MMSE呈现一定程度的改善，但均未达到统计学显著性差异。在安全性和耐受性方面，使用Donanemab的患者中ARIA-E（与淀粉样蛋白有关的成像异常-水肿）的发生率占26.7％，导致使用者中6.1％出现症状。安慰剂组中ARIA-E的发生率为0.8％。
罗氏：Gantenerumab
年，罗氏启动II期临床试验检验靶向β淀粉样蛋白肽单抗gantenerumab的临床疗效，并且在年将这一临床试验扩展为II/III期临床试验。然而，在年，罗氏基于中期无效性检验的结果，终止了ScarletRoAD临床试验。但在年，后续的生物标志物和疗效信号分析表明，在疾病进展最快的患者中，高剂量的ganteneurumab表现出一定疗效。随后罗氏于年又开展了2项大型III期GRADUATE-1和GRADUATE-2研究，目前这两项研究正在进行中，预计年获得数据。另一项代号为DIAN-TU-的II/III期研究评估了ganteneurumab针对常染色体显性遗传阿尔茨海默氏病（ADAD）患者疗效，年2月，罗氏宣布该研究未达到主要终点。年6月，该疗法在中国获批临床。
恒瑞：SHR-
年3月，恒瑞靶向Aβ蛋白的单克隆抗体注射液SHR-临床试验申请获得CDE默认许可，拟用于治疗阿尔兹海默症。目前，该疗法已在美国开展了一项I期、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估健康成人和老年受试者单次静脉注射SHR-的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况。
诺华：Amilomotide
Amilomotide是诺华开发的一款Aβ疫苗，一项IIb期双盲安慰剂对照试验结果显示，amilomotide组受试者产生强烈血清学反应，μg剂量组有55.1%受试者产生Aβ免疫球蛋白，mg剂量组这一比例为81.1%，获得积极结果。
小结
据悉，根据年的一篇文献“”显示，截至年2月27日，在个AD临床试验中共有种药物。
其中29种药物处于36项临床三期试验中，65种药物处在73项临床二期试验中，27种药物处在临床一期试验中。试验中有十二种药物用于认知增强，而十二种药物旨在治疗神经精神病和行为症状，共有97种药物以疾病缓解作为治疗目的。与年相比，除了靶向淀粉样蛋白或靶向tau蛋白的药物，其它通路的疾病改良剂的数量均有所增加。
参考来源：
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