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人们或会用歌声发出誓言：“直到视线变得模糊，直到不能呼吸，让我们形影不离……”，而对于许多先天性肌无力综合症的患者来说，歌词里激烈的假想竟可能是悲怆的写实。这是怎样一种罕见病，我们对它又有什么办法？
01什么是先天性肌无力综合症（CMS）
图1先天性肌无力患者。照片来源于网络。
先天性肌无力综合症是一种由于基因突变引起的罕见遗传疾病，患者多为隐形遗传，发病率为1/-1/。该疾病突变基因大多编码在神经肌肉接头处发挥重要功能的蛋白。基因突变导致蛋白不能发挥正常的生理功能，影响患者神经和肌肉的信号传递，进而导致肌肉不能正常收缩。大多数病例在出生后第一年内就显示出肌肉无力的症状，但是一些患者会直到儿童期甚至成年以后才出现症状。该病的主要症状是肌肉无力和不耐疲劳，其他症状可能包括眼、面部和延髓肌无力导致的上睑下垂，眼肌麻痹和进食困难。病情严重的患者会出现呼吸困难甚至死亡。图一就是一个患有先天性肌无力的小朋友，可以明显看出病情严重影响了她的生活。因此，患者和家属们都急切盼望着能够治疗或者改善先天性肌无力。
图2神经肌肉接头模式图。照片来源于网络。
02神经肌肉接头，大有来头
如前所述，先天性肌无力综合症突变的蛋白主要是在神经肌肉接头处发挥功能。
我们日常的活动，比如穿衣、吃饭、奔跑、跳跃甚至微笑、眨眼都离不开肌肉收缩。而肌肉收缩是由定位在脊髓前角的运动神经元控制的——为了控制肌肉收缩，需要一个信号传递装置来把运动神经元的电信号转化为肌肉收缩的信号。神经肌肉接头，就是由运动神经末梢和肌肉纤维接触的位置特化而成的信号传递装置。简单来说，神经肌肉接头负责将运动神经元的电信号转化为肌肉收缩的信号，引发肌肉收缩。如果我们观察神经肌肉接头精细的结构，会发现在运动神经元末梢有大量的囊泡，这些囊泡里包裹着许多“信号分子”——乙酰胆碱。如图二所示，在信号传递装置肌肉纤维这边出现了大量的褶皱结构，褶皱的顶部分布着大量的接收信号分子的“天线”——乙酰胆碱受体。但是，只有当乙酰胆碱受体聚集成簇时才可以准确的接收信号分子，引起肌肉收缩。
在神经肌肉接头中存在着一个重要的信号通路——Agrin信号通路（图3），该信号通路通过调控肌肉膜表面受体酪氨酸激酶MuSK磷酸化引起突触后膜支架蛋白Rapsyn的聚集，Rapsyn直接结合乙酰胆碱受体，最终引起乙酰胆碱受体的聚集成簇；
除此之外，突触后胞质蛋白DOK7也可以帮助乙酰胆碱受体聚集成簇，保证其可以正常接受信号，引起肌肉收缩。
图3神经肌肉接头Agrin信号通路
试想，当你阅读这篇文章，你很可能会想用拇指往下翻页。这时候运动神经元会接收到大脑的指令并将电信号传递到运动神经末梢，接着神经末梢的囊泡将信号分子乙酰胆碱释放出去。然后，乙酰胆碱被肌肉纤维中的“天线分子”乙酰胆碱受体接收到，于是你的拇指肌肉就开始收缩，滑动手机屏幕。这些步骤的“设计”，是多么精巧!
03追寻那些“肇事”的蛋白突变
科学家们一直在探索哪些蛋白突变会导致先天性肌无力综合症，这些蛋白突变又如何影响神经肌肉接头信号的传导功能。随着基因测序技术的进步，目前已鉴定出大约30种基因和先天性肌无力综合症相关（图4）。
图4CMS突变基因
在这些突变的基因中，数量最多的是在肌肉纤维中表达的“天线分子”乙酰胆碱受体。“天线分子”的突变会削弱运动神经元向肌肉传递信号的效率，导致肌肉不能正常收缩；此外，肌肉中Agrin信号通路蛋白（例如rapsyn和Dok7）负责把“天线分子”聚集和稳定在神经肌肉接头的位置，这些蛋白的突变会导致肌肉中没有足够的“天线分子”来接收运动神经元的信号；在运动神经元中，胆碱乙酰转移酶（ChAT）是负责生产“信号分子”乙酰胆碱的蛋白，该蛋白的突变会导致运动神经元不能产生足够的“信号分子”来指挥肌肉发生收缩；在运动神经元和肌肉纤维的间隙，存在着“信号消除分子”乙酰胆碱酯酶（AChE），它可以将“信号分子”乙酰胆碱降解，及时终止“信号分子”造成的肌肉收缩，以保证正常的神经肌肉信号的传递。这些蛋白的突变也会导致神经肌肉信号传递异常，以及肌肉无力的症状发生（图5）。
图5CMS突变基因影响突触传递
尽管已经发现了许多基因的突变和先天性肌无力综合症相关，但还有大约50%的患者的基因突变是未知的。因此，我们仍需找到更多的突变基因，这项工作对于深入理解该疾病的发病原因、以及为病人提供相应的治疗都有重要意义。
04治疗和展望
目前，由不同基因突变引起的先天性肌无力综合症患者可以通过不同的药物来缓解症状，例如对胆碱乙酰转移酶突变的患者用胆碱酯酶抑制剂治疗是有效的，而乙酰胆碱酯酶突变的患者可以采用麻黄素或者沙丁醇来进行治疗。不过这些治疗手段只能缓解患者肌无力的症状，并不能从根本上治愈。
近年来，研究者正在尝试利用基因编辑的方法将突变的基因在肌肉或者运动神经元中纠正过来，帮助失去功能的蛋白质行使正常的功能，保障运动神经元高效地向肌肉传递信号，控制肌肉收缩。我们期待着有更快更好的手段以鉴定出突变基因，更期待有可靠的方法来修正那些突变基因，真正实现治愈！
作者：上海科技大学生命科学与技术学院硕士研究生任宏丽
指导老师：上海科技大学生命科学与技术学院研究员李磊
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原标题：《直到视线变得模糊，直到不能呼吸——谈谈先天性肌无力综合症》