加拿大神经科学家正在使用新颖的实验方法来了解自闭症谱系障碍，从研究单个基因的多种变异到研究相互作用基因的网络，以寻找新的治疗方法。
自闭症谱系障碍（ASD）影响超过1％的儿童，但大多数病例的遗传起源未知或定义不明确。它的呈现和遗传学都是高度可变的疾病-已经确定了数百种风险基因。理解并最终治疗ASD的一个关键是确定这种遗传异质性疾病的共同分子机制。加拿大的四位研究人员在年5月24日在多伦多召开的第14届加拿大神经科学会议上介绍了了解ASD的独特方法的结果。
自闭症的一个共同特征是ASD动物模型中神经元的激发（或激活）和抑制（或失活）比率的变化。导致神经元过度激发的突变导致类似自闭症的行为，而矛盾的是，导致过多抑制的突变也是如此。因此，精确控制激发抑制比被视为调节社会行为的关键。多伦多大学的MelanieWoodin博士研究了一种对神经元抑制至关重要的蛋白质，称为KCC2。当KCC2无法发挥作用时，抑制性神经传递（通过称为GABA的神经递质）转变为兴奋性。GABA抑制的分解是癫痫，疼痛和某些形式的自闭症等情况下大脑活动异常的标志。
因此，对KCC2的调节似乎是治疗ASD的有效靶标。伍丁博士的团队已经确定了第一个与KCC2相互作用并改变其作用的蛋白质综合列表。他们的研究表明，一种名为Pacsin1的蛋白质与KCC2相互作用，可以调节其丰度和定位。这些结果表明，操纵KCC2相互作用蛋白可能是以神经元特异性方式调节KCC2的有效技术。
超过一千种突变和影响数百种基因的其他形式的遗传变异与ASD有关。鉴于这一数字很大，单独分析每个基因并不是一种可行的方法。为了理解这些数据，一种方法是确定多种风险基因是否在共同的信号传导途径中起作用，这些途径充当风险基因汇合的“中枢”。为了识别这样的中枢或网络，来自麦克马斯特大学的KarunSingh博士研究了ASD小鼠模型中的蛋白质，以及从患者身上取出并诱导在培养皿中生长的细胞，称为诱导多能干细胞或iPSC。通过观察从携带ASD相关突变的细胞中获取的蛋白质如何相互作用，他的团队已经能够识别受ASD影响的特定信号传导途径。
来自不列颠哥伦比亚大学的CatharineRankin博士介绍了通过分析ASD相关基因获得的数据，这些基因位于更简单的物种-线虫C.线虫中。她的团队测试了87种不同的蠕虫株，每株都携带与ASD相关基因相似的基因突变。通过自动化系统分析这些蠕虫中形态学，运动，灵敏度和习惯，这是最简单的学习形式，揭示了某些基因对蠕虫造成了惊人的相似影响。进一步分析显示这些相似性是由受影响基因之间未曾描述的相互作用引起的。
研究线虫蠕虫中ASD基因的一个巨大优势是可以通过自动化系统轻松编辑基因并研究这些修饰对蠕虫的影响。这提供了分析大范围基因的手段，从而揭示了独特和/或共享功能。还可以测试候选药物拯救与不同基因修饰相关的缺陷的能力。此外，Rankin博士证明了使用基于CRISPR-Cas9的基因编辑系统在特定时间特异性插入或去除ASD相关基因的可行性，以研究它们在发育中的作用。
本次会议的最后一位发言者是来自不列颠哥伦比亚大学的KurtHaas博士，他讨论了一种名为PTEN的基因的作用。PTEN的突变与癌症和ASD密切相关，但发生这种情况的机制尚不清楚。哈斯博士报告了该机构的7个实验室所获得的结果，他们合作测试了酵母，苍蝇，蠕虫，大鼠和人类细胞系中的种PTEN变体，以了解该基因中不同突变的影响。细胞环境的多样性。该分析使研究人员能够高度自信地确定ASD相关突变对各种蛋白质功能的特定影响。
通过使用一系列不同的方法，Drs。Woodin，Singh，Rankin和Haas增加了我们对自闭症谱系障碍遗传基础的理解。这些研究为确定治疗这种疾病的新潜在治疗靶点铺平了道路。