股外侧皮神经综合症

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周围神经系统免疫中国重症肌无力诊断和 [复制链接]

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重症肌无力(myastheniagravis,MG)是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头(neuromuscularjunction,NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AChR)抗体是最常见的致病性抗体;此外,针对突触后膜其他组分,包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specificreceptortyrosinekinase,MuSK)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein4,LRP4)及兰尼碱受体(RyR)等抗体陆续被发现参与MG发病,这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。目前,MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulins,IVIG)、血浆置换(plasmaexchange,PE)以及胸腺切除为主。MG全球患病率为(-)/百万,预估年发病率为(4-10)/百万。我国MG发病率约为0.68/10万,女性发病率略高;住院死亡率为14.69‰,主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病,30岁和50岁左右呈现发病双峰,中国儿童及青少年MG(juvenilemyastheniagravis,JMG)患病高达50%,构成第3个发病高峰;JMG以眼肌型为主,很少向全身型转化。最新流行病学调查显示,我国70-74岁年龄组为高发人群。

近年来,在MG诊疗方面取得了众多进展,积累了更多循证医学证据。为此,中国免疫学会神经免疫分会基于近5年国内外文献中的最新证据,参考相关国际指南,反复讨论,在对中国MG诊治指南()更新修订的基础上编写了本指南。新指南采用MGFA临床分型替代Osserman分型,旨在对疾病严重程度进行量化评估;提出MG亚组分类,指导精准化治疗;对治疗目标进行了定义;针对胸腺切除,利妥昔单抗、依库珠单抗等生物制剂的应用,眼肌型MG(ocularMG,OMG)早期免疫抑制治疗以及免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)治疗相关MG等方面提出了新的建议。

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临床表现、分型及亚组分类

1.1临床表现全身骨骼肌均可受累,表现为波动性无力和易疲劳性,症状呈“晨轻暮重”,活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累,表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视,是MG最常见的首发症状,见于80%以上的MG患者。面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著,表现为抬臂、梳头、上楼梯困难,感觉正常。呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力;脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌无力常从一组肌群开始,逐渐累及到其他肌群,直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展,发生肌无力危象。

1.2美国重症肌无力基金会(myastheniagravisfoundationofAmerica,MGFA)临床分型旨在评估疾病严重程度,指导治疗及评估预后(表1)。疾病严重程度可根据定量MG评分(quantitativeMGscore,QMGS)评估(表2)。

1.3MG亚组分类及临床特点MG临床表现具有极大异质性,以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类,对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义(表3)。

1.3.1OMG:MGFAI型,可发生于任何年龄阶段。我国儿童及JMG以眼肌型为主,很少向全身型转化。成人发病的OMG,在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化,亚裔人群2年自然转化率为23%-31%,低于西方人群(50%-80%);合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激(RNS)结果、AChR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化。早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化,部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解。

1.3.2AChR-全身型MG(generalizedMG,GMG):该类患者血清AChR抗体阳性,无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤;依据发病年龄可分为早发型MG(early-onsetmyastheniagravis,EOMG)及晚发型MG(late-onsetmyastheniagravis,LOMG)。EOMG是指首次发病在50岁之前,女性发病略高于男性,常合并胸腺增生,胸腺切除可获益,与HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关;LOMG是指首次发病在50岁以后,男性发病略高于女性,胸腺萎缩多见,少数伴胸腺增生的患者胸腺切除可能获益。

1.3.3MuSK-MG:大约在1%-4%的MG患者血清中可检测到MuSK抗体,与AChR抗体(IgG1和IgG3)不同,绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型,其与AChR-IgG极少同时出现。MuSK-MG受累肌群较局限,以球部、颈部及呼吸肌受累为主,其次为眼外肌、四肢肌,主要表现为球麻痹、面颈肌无力。MuSK-MG与HLA-DQ5相关,通常不伴胸腺异常。

1.3.4LRP4-MG:在1%-5%的MG以及7%-33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出LRP4抗体。LRP4-MG的临床特点尚不完全明确,有研究表明该亚组患者临床症状较轻,部分患者可仅表现为眼外肌受累,很少出现肌无力危象;也有研究发现,LRP4抗体阳性患者均为GMG,表现为严重的肢带肌无力和/或进行性延髓麻痹。目前研究尚未发现LRP4-MG伴有胸腺异常。

1.3.5抗体阴性MG:极少部分患者血清无上述可检测到的抗体,包括AChR、MuSK及LRP4抗体,称为抗体阴性MG。

1.3.6胸腺瘤相关MG:约占MG患者的10%-15%,属于副肿瘤综合征,任何年龄均可发病,相对发病高峰在50岁左右。绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体,除此之外,多合并连接素(Titin)抗体及RyR抗体,胸腺瘤相关MG病情略重,需要更长疗程免疫抑制治疗。

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MG辅助检查

2.1药理学检查甲硫酸新斯的明试验:成人肌肉注射1.0-1.5mg,同时予以阿托品0.5mg肌肉注射,以消除其M胆碱样不良反应;儿童可按体重0.02-0.04mg/kg,最大用药剂量不超1.0mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准,选取肌无力症状最明显的肌群,记录1次肌力,注射后每10min记录1次,持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数,按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项记录评分-注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分×%。相对评分≤25%为阴性,25%-60%为可疑阳性,≥60%为阳性。

2.2电生理检查

2.2.1RNS:采用低频(2-3Hz)重复电刺激神经干,在相应肌肉记录复合肌肉动作电位(

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